La tossina botulinica

La tossina botulinica (per i medici)

Che cosa è la tossina botulinica

Il Clostridium botulinum è un bacillo anaerobio responsabile dei segni clinici e dei sintomi del botulismo. Il batterio fu isolato nel 1895, ma soltanto nel 1946 fu purificata la forma cristallina della tossina, ad opera di Schantz.
La tossina esplica la sua azione bloccando e inibendo il rilascio presinaptico dell’acetilcolina, impedendo così la trasmissione nervosa in modo permanente. L’azione si evidenzia dopo 24 ore ed è completa dopo 72 ore.
Tuttavia, una nuova trasmissione nervosa si ripristina in un tempo variabile – minimo di tre mesi – ottenendo la completa reversibilità della funzione della placca motrice. I muscoli colpiti dalla tossina vanno incontro ad una paralisi flaccida. La dose letale è di circa 40 UI per Kg di peso corporeo.
IL Clostridium botulinum produce sette sierotipi di neurotossina (A-G), tutte proteine con alto peso molecolare (150.000 mW) composte da una catena pesante e da una catena leggera tenute insieme da ponti disolfuro e legami non-covalenti.
La catena pesante è responsabile del legame con le terminazioni nervose, la leggera è tossificante. Dopo l’endocitosi dell’intera molecola, la tossina viene scissa per rottura di un ponte disolfuro. Le applicazioni terapeutiche nel trattamento delle iperfunzionalità muscolari con il botulino si devono ad Alan Scott che usò il materiale purificato da Edward Schantz negli anni ’60. Il trattamento delle rughe di espressione dovute ai muscoli mimici è stato descritto per la prima volta da Carruthers e Carruthers nel 1992. Il primo resoconto sull’anidrosi indotta sperimentalmente dall’uso della tossina botulinica è stato pubblicato da Chesire nel 1996; nello stesso anno Bushara et al. suggerirono il trattamento dell’iperidrosi con tossina botulinica (7K).

Preparazioni commerciali

In Europa sono disponibili varie preparazioni della tossina botulinica A (BTXA), per uso medico ospedaliero, che differiscono tra loro per il contenuto in proteine, per la temperatura di conservazione, per la quantità di prodotto e la composizione del complesso botulinico e soprattutto per le unità contenute per singola fiala. IL Botox® (onabotulintoxinA) prodotto dalla Allergan contiene 100 UI di BTXA (), Xeomin contiene 100 UI di BTXA (incobotulintoxinA), Merz, il Dysport® (abobotulintoxinA) prodotto dalla Ipsen contiene 500 UI.
Una UI di VISTABEX® e di Xeomin® corrisponde a circa 2-3 unità di Dysport®.

Preparazione del prodotto

Ad oggi, le preparazioni in commercio sono tutte per uso ospedaliero e devono essere diluite. Per facilitare la comprensione delle diluizioni e delle unità internazionali da utilizzare espresse in questo lavoro ci riferiremo alle diluizioni ed alle unità internazionali della BTXA prodotta da Allergan con il nome di VISTABEX®. La scelta è dovuta unicamente al fatto che la maggioranza dei lavori in letteratura è riferita a questo farmaco.
Per l’uso di Dysport ® è necessario moltiplicare il numero delle unità per 2-3. Il prodotto viene fornito in fiale sterili da 100 UI, deve essere mantenuto in frigo tra gli 8/ -5°C e va somministrato entro 4 ore dal momento della ricostituzione.
VISTABEX® deve essere limpido, senza colore, senza granulosità. Il prodotto deve essere ricostituito con soluzione salina con o senza conservanti.
Le diluizioni maggiormente utilizzate sono 2ml/100UI, 2,5ml/100UI per l’uso dermocosmetologico, mentre le diluizioni più utilizzate nell’iperidrosi variano intorno a 4-5ml/100 UI. Numerosi lavori indicano che la tossina ricostituita può essere mantenuta a 2-8 °C e utilizzata senza perdere potenza per più di un mese.

Autorizzazione a fini estetici della tossina botulinica di tipo A

La btxA è stata autorizzata nel marzo 2004 ad uso estetico con speciali limitazioni,i prodotti attualmente autorizzati sono Vistabex® Allergan 50UI, Azzalure 125 Galderma 125 UI speywood, Boucoture, Merz, 50 UI merz).
La btxA è indicata per il temporaneo miglioramento delle rughe verticali da grado moderato a grave tra le sopraciglia, per le rughe periorbitali e per le rughe frontali, di età inferiore a 65 anni, quando la gravità delle rughe ha un importante impatto psicologico per il paziente.
L’uso è approvato per tutti i medici chirurghi.

Uso della tossina botulinica nelle rughe del volto

La perfetta conoscenza dell’anatomia della muscolatura del volto è assolutamente indispensabile, considerando che le connessioni tra i muscoli e le inserzioni delle fibre sono spesso personali. Al momento il trattamento con la BTXA per rimuovere le rughe di espressione della parte superiore del volto sembra sia il migliore ed il più semplice se paragonato ad un trattamento di laser resurfacing o ad un intervento chirurgico.
L’uso della BTXA è soprattutto indicato per le rughe della glabella, della fronte e dell’area periorbitale (“zampe di gallina”), ma anche altri distretti della parte inferiore del viso possono essere trattati con maggiore attenzione.

Rughe glabellari

Le rughe glabellari si evidenziano naturalmente con i movimenti del volto e sono il risultato della trazione della pelle da parte dei muscoli sottostanti. I muscoli coinvolti sono il procerus e il corrugator supercilii.
La BTXA viene iniettata nei muscoli suddetti in 5 punti principali, infondendo lentamente una modica quantità (non superiore a 4-5 UI per sito di iniezione) direttamente nel corpo muscolare, una iniezione nel muscolo procerus e 2 per ogni corrugator supercilii, per un totale di 20-25 UI. (allergan , merz) (vedi Fig. 1).

Rughe della fronte

Le rughe della fronte sono formate dalla trazione del muscolo frontale. Questo muscolo oltre a corrugare la fronte è responsabile dell’innalzamento del sopracciglio. Vengono consigliati due schemi terapeutici di iniezione:
Il primo iniettando 3-5 UI nel muscolo frontale parallelamente alle arcate sopraccigliari in 4 siti di iniezione. (Figg. 3-4)
Il secondo iniettando 3-5 UI nel muscolo frontale in 5 siti di iniezione con un andamento a ventaglio verso l’attaccatura dei capelli. (Figg. 3-4).
In entrambi gli schemi terapeutici la BTXA è iniettata nel corpo del muscolo, evitando categoricamente una zona di 1-2 cm dalla salienza ossea che delimita l’arcata sopraciliare superiore, onde evitare una possibile ptosi del sopracciglio.

Rughe periorbitali

Il muscolo coinvolto nella formazione delle rughe periorbitali (zampe di gallina) è l’orbicularis oculi. I siti di iniezione sono essenzialmente 3 e devono essere individuati tra le rughe degli occhi, dopo aver chiesto al pazienti di ridere in modo esasperato. L’ago deve essere inserito ad 1-1,5 cm dal margine osseo dell’orbita, in modo assolutamente perpendicolare al piano della pelle.
Le dosi da iniettare vanno da 2 a 5 UI per sito di iniezione (Fig 5).
Assolutamente da evitare l’iniezione della BTXA nella guancia, in quanto potrebbero essere interessate le fibre afferenti del nervo zigomatico, producendo una paresi faciale a tipo Palsy.

Effetti collaterali

Le poche complicazioni che sono state descritte in letteratura sono dovute ad inadeguate precauzioni, a tecniche di iniezione imprecise o ad iniezione di soluzioni troppo poco diluite. Le complicanze sono comunque sempre reversibili e temporanee (da pochi giorni a qualche mese).
Le reazioni possono essere generalizzate, quali nausea, fatica, malessere generale, sintomi influenzali, rashes cutanei, o locali, come eritema, ecchimosi (quando avviene la penetrazione o la rottura di un piccolo vaso, oppure il paziente assume anticoagulanti o salicilati), emicrania (non è infrequente e può iniziare 2-3 ore dopo l’iniezione e durare per circa 6 ore).
Un particolare fastidio nel punto di iniezione viene spesso riferito dai pazienti. Le complicanza più importante è la ptosi di una o di entrambe le sopracciglia o la ptosi di una o di entrambe le palpebre, dovuta ad inappropriato uso della tossina, un volume iniettato inadeguato o una errata direzione dell’ago. Può verificarsi un risultato asimmetrico od insoddisfacente a causa di una iniezione non bilanciata della tossina, per una iniezione troppo superficiale o troppo vicino alla galea o intravascolare o per l’utilizzazione di una dose troppo piccola.
Non sono stati riportati casi di allergia alla tossina botulinica A (Botox®).
Vengono comunque raccomandate avvertenze importanti quali:
1. Il prodotto non deve essere usato in gravidanza o allattamento
2. E’ controindicato in pazienti affetti da Myastenia gravis
3. La BTXA può modificare l’azione dei farmaci contenenti curaro (gli anestesisti devono fare attenzione se il paziente deve sottoporsi ad anestesia generale)

Indicazioni per l’uso della BTXA nella parte inferiore del volto

Labbro superiore

Iniezioni periorali di piccolissime quantità di BTXA nel muscolo orbicularis oris al di sopra del vermiglio possono diminuire le piccole rughe verticali del bordo del labbro superiore. Si può utilizzare 1UI per quarto di labbro ed eventualmente ripetere entro due settimane il trattamento, se necessario. E’imperativo iniettare piccole quantità e mantenere una simmetria nelle iniezioni, considerando sempre la linea mediana del volto.
L’utilizzazione della BTXA può causare un appiattimento del contorno rilevato del vermiglio, necessitando quindi un ulteriore ritocco con un filler.
L’iniezione in questa sede può essere causa di asimmetria del labbro superiore, può residuare anche un deficit motorio del labbro che impedisce azioni del vivere quotidiano, come fischiare, succhiare, fumare, suonare uno strumento a fiato, etc.

Mento

L’ipercinesi del muscolo del mento può causare una linea orizzontale molto pronunciata o addirittura un mento con un aspetto ad “acciottolato”.
Questi inestetismi possono essere trattati con una singola iniezione di BTXA direttamente nella punta del mento, profondamente nel muscolo, di circa 5-10 UI.

Angoli della bocca

La BTXA può essere utilizzata per correggere le pieghe che si formano agli angoli della bocca (“pieghe della marionetta”). Per trattare questo inestetismo vengono iniettate 3-5 UI per lato nel muscolo depressor anguli oris, esattamente sul bordo della mandibola nel punto di incontro con una linea continua che unisce l’angolo del naso con l’angolo della bocca.
Anche per questa tecnica di trattamento è importante mantenere una esatta simmetria, comunque l’iniezione nel muscolo depressor oris può causare anomalie nel movimento del labbro inferiore.

Inestetismi del collo

Il muscolo platisma, con il suo cedimento dovuto all’età, è spesso causa di inestetiche linee orizzontali e soprattutto di bande verticali prominenti. Il trattamento con BTXA in questo muscolo può appianare questi inestetismi e migliorare la tensione delle bande del collo.
La BTXA va iniettata nelle bande anteriori, iniziando ad una distanza di 2.5-4 cm dal bordo della mandibola e spaziando le iniezioni di 2-3 cm per un massimo di 3-4 iniezioni per banda, per un massimo di 6 UI per lato. Le iniezioni devono essere così superficiali da produrre un pomfo. Da evitare in assoluto le grandi quantità e la profondità.
Gli effetti collaterali maggiori sono la diffusione ai muscoli laringei o allo sternocleidomastoideo, che causa disfagia e debolezza del collo; inoltre è possibile interessare i muscoli fonatori impedendo la parziale fonazione o il raggiungimento di note elevate nei cantanti.

Durata dei risultati

Numerosi studi sono stati effettuati sull’uso del BTXA nelle rughe del volto. La durata dei risultati sembra legata a molte variabili.
In alcuni studi viene riferito che l’effetto inizia ad essere evidente entro le prime 24-72 ore e che il picco massimo del trattamento viene raggiunto attorno al 30° giorno dopo l’iniezione. La durata sembra si mantenga sino a 3-6 mesi per alcuni studi, per le rughe glabellari vengono riportati periodi più lunghi (3-7 mesi). Inoltre sembra che la durata si allunghi in quei pazienti che hanno avuto più trattamenti durante l’arco di un anno.
L’età dei pazienti può influire sul risultato, infatti pazienti che hanno più di 50 anni hanno un risultato inferiore a soggetti con meno di 50 anni; questo a causa di una perdita di elasticità dermica con l’età. Inoltre l’attività muscolare ripetuta nel tempo può portare allo sviluppo di connessioni fibrotiche subdermiche che possono rendere permanenti alcune rughe.
La possibilità della produzione di anticorpi inattivanti la BTXA è riportata per uso di alte dosi e per trattamenti ripetuti a breve distanza di tempo (meno di tre mesi).

Uso della tossina botulinica nell’iperidrosi

La tossina botulinica agisce anche sulle ghiandole sudoripare eccrine. Le ghiandole sono tubulari e le cellule secretorie sono circondate da cellule mioepiteliali che si contraggono quando stimolate dall’innervazione simpatica che usa l’acetilcolina come neurotrasmettitore. L’iperidrosi, intesa come eccessiva sudorazione, può essere suddivisa in generalizzata e localizzata. La forma localizzata si evidenzia maggiormente alle ascelle, al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi. Inoltre può essere identificata anche una forma di iperidrosi nella regione temporo-auricolare dopo stimolazione delle papille gustative (sindrome di Frey).
La concentrazione delle ghiandole sudoripare e la anormale quantità di sudore prodotto nell’area affetta vengono evidenziate con il test del sudore di Minor.
La pelle viene bagnata con liquido di Lugol (iodio g.2, ioduro di potassio g.4, acqua distillata fino a g.100); quando la pelle si è asciugata la parte viene cosparsa di polvere di amido (riso o patate), che determina delle zone bluastre al contatto diretto con il sudore.

Tecnica di infiltrazione

Dopo aver individuato la zona da trattare, questa viene disegnata e suddivisa in piccoli quadrati di circa 1-2 cm2. Ogni quadrato viene infiltrato con una piccola quantità di soluzione (0,1-0,2 ml) (Fig. 8). Viene raccomandata l’iniezione intracutanea più superficiale possibile, in quanto la sostanza si può diffondere ad una distanza di 1-2 cm dal sito di iniezione.
L’infiltrazione intracutanea sembra offrire un miglior rapporto rischio-beneficio, diminuendo sensibilmente l’unico rischio importante che può avvenire a carico del palmo della mano, consistente in una debolezza muscolare transitoria.

Dosaggio per il trattamento dell’iperidrosi

Sono stati pubblicati numerosi studi sui dosaggi standard nell’iperidrosi. Numerosi protocolli riportano dosi che spaziano da 30UI fino a 250 UI per sede trattata, con durata del trattamento variabile da 6 mesi a 29 mesi, sia per l’iperidrosi ascellare che palmare.
Due importanti studi prospettici multicentrici nel trattamento dell’iperidrosi ascellare riportano risposte che variano dall’ 82 al 97 % nelle prime 4 settimane.
La regola generale è quella di utilizzare la minor quantità possibile di BTXA per non indurre una reazione anticorpale alla tossina, iniziando con 50 UI di per sede trattata (ascella, palmo).

Effetti collaterali

Il dolore nella sede di iniezione è l’effetto collaterale più frequente durante il trattamento, soprattutto in sede palmoplantare.
L’uso di un anestetico per contatto, 2 ore prima dell’intervento (EMLA®) in sede ascellare è sufficiente per eliminare la sintomatologia. In sede palmoplantare quest’ultimo può tuttavia non essere sufficiente e quindi può rendersi necessario un blocco nervoso mediante anestesia tronculare. L’infiltrazione della BTXA può causare lievi ematomi. La debolezza muscolare transitoria si verifica quasi esclusivamente a livello palmare e sembra sia in diretta correlazione con il volume iniettato e la profondità della iniezione. In rari casi è stata osservata cefalea nel trattamento dell’iperidrosi.

Altre indicazioni in dermatologia

L’uso della BTXA è stato esteso a numerose patologie che vedono la contrattilità muscolare e l’eccessiva sudorazione come fattore scatenante o aggravante.
In dermatologia è stata riportata l’efficacia dell’uso della BTXA nella terapia dell’eczema disidrosico; studi preliminari mostrano come la soppressione del sudore da parte della BTXA aumenti la velocità di guarigione, ma anche ne riduca le recidive. Inoltre è evidente una diminuizione del prurito, suggerendo che la tossina non interagisca solo con l’acetilcolina ma anche con il rilascio della sostanza P. Una patologia correlata al sudore è la bromidrosi; studi preliminari hanno dimostrato che l’uso della BTXA a livello ascellare può migliorare l’odore corporeo. L’azione è dovuta alla probabile denervazione delle ghiandole apocrine del sudore.
Un’altra patologia in cui si è dimostrata l’efficacia della BTXA è la malattia di Haley-Haley, una malattia bollosa a trasmissione autosomica dominante che colpisce la cute delle pieghe. La BTXA è capace di indurre, in due settimane, remissioni per almeno 12 mesi della sintomatologia.

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La tossina botulinica (per i pazienti)

Il “botox” o tossina botulinica

La tossina botulinica tipo A, meglio conosciuta a livello mondiale con il nome di “Botox”, è rapidamente diventata negli ultimi anni la tecnica piu’ eseguita nel trattamento dell’invecchiamento cutaneo e dei suoi segni più evidenti quali rughe e accentuazione dei solchi cutanei.

Il “Botox” è allo stato attuale autorizzato per uso specialistico estetico nel trattamento delle rughe glabellari in 29 paesi tra cui l’Italia (in Italia con il nome di Vistabex).
Altri preparati autorizzati in Italia per l’uso estetico sono Azzalure e Bocouture.
Questo farmaco, da anni utilizzato nella terapia di numerose patologie neurologiche come blefarospasmo, spasmo emifacciale, torcicollo spasmodico ed altre, trova oggi un ampio ed efficace campo di applicazione in ambito estetico nel trattamento delle rughe del terzo superiore del volto (cioe’ nell’area della fronte e intorno agli occhi).
E’ estremamente efficace anche per la terapia dell’iperidrosi (sudorazione eccessiva), ascellare, palmare e plantare.
La tossina botulinica è una proteina naturale altamente purificata che agisce bloccando un neurotrasmettitore responsabile della contrazione muscolare, rilassando quindi i muscoli responsabili della formazione delle rughe. Il risultato è un aspetto meno contratto e più levigato delle aree trattate, con un’espressione complessiva piu’ aperta e rilassata.
Quel tipico aspetto di tipo “frozen” (congelato) che è giustamente oggetto di critica e umorismo, è dovuto non alla tossina ma ad un uso eccessivo e innaturale.
Il trattamento, si realizza mediante microiniezioni in ambulatorio e non necessita né di anestesia né di sedazione ed i suoi risultati, peraltro completamente reversibili, sono ben visibili e duraturi, per un periodo di 3-6 mesi.

Preparazione al Trattamento con Botox

Non è richiesta alcuna preparazione specifica prima del trattamento, se non presentarsi all’appuntamento senza trucco o struccarsi prima delle infiltrazioni.
E’ opportuno dare comunicazione al medico di eventuali precedenti trattamenti con tossina botulinica per patologie neurologiche come: spasmi patologici, pregressi episodi di paralisi dei muscoli facciali e se si è affetti da patologia neuromuscolare o disturbi della coagulazione.
E’ consigliabile inoltre di astenersi nei giorni precedenti al trattamento dall’assunzione di anticoagulanti e FANS (antinfiammatori come l’aspirina e derivati).

Il Trattamento

La seduta, semplice e di breve durata, prevede poche microiniezioni nei muscoli responsabili, attraverso la loro azione mimica, della formazione delle rughe. Si esegue ambulatorialmente senza necessità di alcun tipo di anestesia. Il trattamento è ben tollerato e molto poco doloroso.

Dopo il Trattamento

E’ possibile riprendere immediatamente le proprie abituali attività. Al paziente viene richiesto dopo il trattamento di non sfregare e non massaggiare l’area trattata per le prime ore successive, e di non praticare attività fisica. E’ anche preferibile non applicare nessun tipo di trucco per 4 ore. Si consiglia ai pazienti di esercitare i muscoli trattati (ad es. aggrottando la fronte o sollevando le sopracciglia) per 2-3 ore successivamente al trattamento al fine di favorire l’azione del farmaco. Eventuali gonfiori o edemi nei siti di iniezione spariranno entro poche ore dal trattamento.
I risultati sono visibili entro i primi due/sette giorni e tenderanno a stabilizzarsi nei primi 15 giorni, periodo nel quale gli effetti potranno essere variabili così da creare. I pazienti saranno visitati dopo 15 giorni dal trattamento, soprattutto per valutare eventuali transitorie asimmetrie. Il massimo effetto si raggiunge dopo circa 30 giorni e i risultati raggiunti dureranno approssimativamente 3-6 mesi, non è consigliabile ripetere il trattamento prima di 3 mesi. Al fine di ottimizzare e prolungare i risultati raggiunti è opportuno ripetere le iniezioni con un intervallo di 4-6 mesi.

Complicanze

L’insorgenza di eventuali complicanze è sempre e comunque un evento transitorio e completamente reversibile, inoltre la loro evenienza è alquanto rara se il trattamento viene effettuato da un medico esperto. L’effetto piu’ frequente è la formazione di qualche piccolo livido (dovuto all’effetto dell’ago con la rottura di un piccolo capillare durante l’iniezione).
Tra i rari effetti indesiderati di breve durata sono noti la cefalea e la diplopia (visione doppia), assolutamente transitorie. Molto meno frequente è la blefaroptosi (discesa della palpebra), comunque destinata a risolversi spontaneamente nel giro di alcune settimane. I fenomeni piu’ gravi sono assolutamente rari. Fenomeni quali difficolta’ respiratoria, difficolta’ a deglutire o nella fonazione, diminuzione della forza dei muscoli vicini alla sede di infiltrazione sono causati praticamente sempre da uso improprio, vera e proprie “malpractice”, dosaggi eccessivi o addirittura usi non validati dalla letteratura e dalla esperienza internazionale. Un altro effetto di recente descritto, ma di rarissima evenienza, quale lo shock anafilattico è dovuto alla quota di albumina che alcuni preparati contengono e non differisce da quanto puo’ accadere con tutti i preparati iniettabili che contengono tale proteina.